引言：體外診斷試劑注冊與醫療器械注冊存在差異，國家藥監局專門出臺了《體外診斷試劑注冊管理辦法》用于規范體外診斷試劑注冊管理。
一、體外診斷試劑注冊背景介紹
《體外診斷試劑注冊管理辦法》規定,對于已獲批的試劑增加適用儀器情況，注冊人可以采取申請體外診斷試劑產品許可事項變更的形式進行注冊申報。區別于注冊申請，對于上述適用于變更的情況，注冊人可以在不改變產品的設計以及技術原理的情況下，進行設計變更的驗證或確認，更加靈活地進行產品的研發和生產?！ ?/span>
二、我國的體外診斷試劑注冊技術審評情況及發展趨勢
隨著已獲批體外診斷試劑增加適用儀器的現象層出不窮, 本著科學審評的原則，參考國際先進監管經驗，我們也在工作過程中探索新的審評方式。具體的實施路徑是由注冊人具體變更情形，從技術分析和風險管理兩個角度分析并說明變化部分對產品安全性、有效性可能產生的影響。根據上述分析和考量，自行選擇驗證或者確認變化部分對產品安全性、有效性影響的研究方法，包括分析性能以及臨床性能研究部分，并制定研究方法的選擇依據以及研究結果的驗收標準。在此基礎上制定研究方案，開展對試劑盒和新增適用儀器組合的研究，詳細記錄研究過程和結果以及得出結論。另外，技術審評鼓勵注冊人盡可能系統全面的分析和論證各類證據用于支持增加適用儀器的科學合理性。
體外診斷試劑注冊人可以通過基于產品風險的評估，相應地進行設計變更的驗證與確認，分析并評價新增加的適用儀器對產品說明書聲稱的分析性能和臨床性能的影響。其中分析性能包括對于試劑盒的性能以及試劑盒和儀器組合性能的評估驗證，前者例如準確度、檢測限、精密度、線性或溯源性等，后者例如攜帶或交叉污染、機載試劑和定標液穩定性或鉤狀效應等。同時應研究確認對于臨床性能的影響，例如是否改變預期適用人群的參考區間或者陽性判斷值。另外還包括對臨床適應癥的影響，例如在定性、半定量和定量結果判讀更改，樣本類型的更改或者增加高靈敏度性能的情況下評價診斷靈敏度和特異性、陰陽性符合率和總符合率等關鍵臨床參數?！?/span>
根據上述對于試劑盒和儀器組合進行評估的驗證或確認研究，在結果顯示變更對產品的安全有效性不造成顯著影響，并且不引發新的風險或者顯著改變現有風險的情況下，注冊人即可以產品許可事項變更的形式進行注冊申報?！ ?/span>
這里值得注意的是，在影響醫療決策制定，也就是顯著改變臨床性能的情況下，基于對產品臨床使用過程中潛在風險的考慮，建議注冊人將變更后的試劑盒按照新產品進行注冊申報?！ ?/span>
三、其他國家的監管情況
對于類似的情況，美國FDA于2003年發布了儀器替代家族政策,并于2017年12月進行了更新。適用范圍是已獲批的體外診斷試劑產品增加適用儀器的情況，前提是適用儀器已上市或者與已獲批的設備屬于同一個儀器家族。這里的儀器家族是指具有相同的結構、設計、電氣安全和電磁兼容性能以及功能（如檢測方法、信號范圍和強度以及反應條件）的設備系列；試劑和儀器可以是相同或者不同廠家生產的產品。注冊人應當根據檢測試劑盒的質量體系要求評估試劑盒和新增適用儀器組合的性能，以確保申報的檢測系統具有可接受的性能。此外，試劑盒的注冊人負責確保經調整或更改的檢測系統能夠持續滿足設計驗收標準?！?/span>
對于試劑盒和新增適用儀器組合的性能研究,也就是將已獲批的檢測系統的性能轉移到新的檢測系統后的評價路徑,美國FDA也發布了相關的技術指南性文件,并建議將研究結果納入PMA（上市前批準）補充文件或新的510（k）（上市前通告）文件。包括定性檢測和定量檢測產品的轉移研究，其中定性檢測應評估產品的診斷靈敏度、精密度以及使用臨床樣本進行比較研究等；定量檢測應評估產品的分析靈敏度、精密度、線性范圍以及使用臨床樣本進行方法學比對研究等?！?/span>
根據上述對于試劑盒和儀器組合進行評估的驗證或確認研究，在結果顯示變更對產品的安全有效性不造成顯著影響，并且不引發新的風險或者顯著改變現有風險的情況下，注冊人即可考慮將檢測試劑盒應用于儀器家族的新成員，并按照質量管理體系的要求進行相應的文件記錄或者提交PMA（上市前批準）補充文件申請?！?/span>
如果發生下屬情形之一，美國FDA則要求注冊人提交新的510（k）或者PMA申請。第一種情況是體外診斷試劑的技術原理發生改變,包括反應原理（如雙抗原夾心法、雜交捕獲法），檢測模式（如化學發光法、比濁法），測量方法（如終點/速率、定性/定量），信號處理方法，數據獲取和解讀方式，分析前處理步驟等。第二種情況是主要原材料或關鍵反應成分發生更換,包括抗原-抗體、酶-底物、結合物、信號標記物、固相載體、引物-探針、目標物分離（如核酸提?。┙M分等。