2022年2月28日，為進一步規范增材制造聚醚醚酮植入物的管理，國家藥監局器審中心組織制定了《增材制造聚醚醚酮植入物注冊審查指導原則》，并于今日發布。
增材制造聚醚醚酮植入物注冊審查指導原則
本指導原則旨在指導注冊申請人對增材制造聚醚醚酮植入物產品注冊申報資料的準備及撰寫，同時也為技術審評部門對注冊申報資料的審評提供技術參考。
本指導原則是對增材制造聚醚醚酮植入物注冊申報資料的一般要求，注冊申請人需依據產品的具體特性確定其中內容是否使用。若不適用，需具體闡述理由及相應的科學依據，并依據產品的具體特性對注冊申報資料的內容進行充實和細化。
本指導原則是供注冊申請人和技術審評人員的指導性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規強制執行，需在遵循相關法規和強制性標準的前提下使用本指導原則。如果有能夠滿足相關法規要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。
本指導原則是在現行法規和標準體系以及當前認知水平下制定的，隨著法規和標準的不斷完善，以及科學技術的不斷發展，本指導原則相關內容也將進行適時的調整。
一、適用范圍
本指導原則適用于采用聚醚醚酮材料經增材制造工藝生產，作用于骨、關節及口腔硬組織的無源植入性醫療器械。采用以聚醚醚酮為主體的復合材料增材制造的植入產品可參考本指導原則適用部分。
二、注冊審查要點
（一）監管信息
1.產品名稱
增材制造聚醚醚酮植入物產品的命名需采用《醫療器械分類目錄》或國家標準、行業標準中的通用名稱，或以產品結構和預期目的為依據命名，需符合《醫療器械通用名稱命名規則》《無源植入器械通用名稱命名指導原則》等相關規范性文件的要求。本產品特征詞可包括“增材制造”“聚醚醚酮”。
2.分類編碼
根據《醫療器械分類目錄》，分類編碼為13或17，請結合具體產品預期用途，完善二級和三級分類編碼。管理類別為Ⅲ類。
3.注冊單元劃分的原則和實例
產品注冊單元的劃分需符合《醫療器械注冊單元劃分指導原則》的要求。
4.型號規格
需提供產品各型號規格的劃分原則。對于存在多種型號、規格的產品，需明確各型號、規格的區別。需采用對比表及帶有說明性文字的圖片、圖表，對各種型號、規格的結構組成、功能、產品特征、性能指標等方面加以描述。
5.結構組成
需提供所含組件描述、選用材料及符合標準、材料牌號信息、表面處理方式、交付狀態及有效期信息。
（二）綜述資料
1.器械及操作原理描述
1.1提供產品各型號的幾何結構外形圖，充分描述產品結構信息。
1.2申報資料中需明確相關材料牌號/商品名及符合的標準。進口產品的材料牌號/商品名及符合標準不應超過原產國上市證明文件/說明書批準的范圍。
1.3提供增材制造聚醚醚酮植入物的關鍵尺寸信息，如長度、寬度、高度、直徑等體現產品設計特征的尺寸及公差。
1.4明確各型號產品的劃分依據。
1.5提供產品工作原理/作用機理。
1.6提供產品結構及關鍵尺寸的設計依據。
2.產品的適用范圍、適用人群、禁忌證
產品的適用范圍、適用人群、禁忌證需與申報產品的性能、功能相符，并需與臨床評價資料結論一致。適用范圍的描述需清晰準確。
注冊申請人需根據申報產品的設計特征，進一步說明其具體的適用人群、預期使用環境等信息。
描述產品的禁忌證（包括絕對禁忌證、相對禁忌證），如不適宜使用的人群、疾病等情形。
3.包裝說明
提供產品的包裝信息，可包括包裝形式、包裝材料、包裝工藝以及無菌屏障系統等信息。
（三）非臨床資料
1.產品風險管理資料
注冊申請人需對產品全生命周期實施風險管理，提交風險管理資料（參照YY/T 0316《醫療器械風險管理對醫療器械的應用》）。注冊申請人在產品注冊上市前，需對風險管理過程進行評審。評審需至少確保：風險管理計劃已被適當地實施，綜合剩余風險是可接受的。評審結果需形成風險管理報告。申報資料格式需符合現行有效的《醫療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式》的要求。
對于增材制造聚醚醚酮植入物，注冊申請人還需關注產品設計研發、生產制造環節的相關風險，具體可參考附錄《增材制造聚醚醚酮植入物產品風險管理資料要求》。
2.產品技術要求的主要性能指標
產品技術要求需符合相關國家標準、行業標準和有關法律、法規的相應要求。在此基礎上，注冊申請人需根據產品的特點，制定保證產品安全、有效的技術要求。產品技術要求中試驗方法需依據有關國家標準、行業標準、國際標準制訂，或經過驗證。
2.1產品型號/規格及其劃分的說明
列表說明產品的型號、規格，明確產品型號、規格的劃分說明。需包含以下產品相關信息：
2.1.1明示產品的組成、各組成部分的材料牌號/商品名及符合的國家標準、行業標準、國際標準。
2.1.2提供各型號產品的結構圖并標識關鍵尺寸。
2.1.3提供產品關鍵尺寸信息，如長度、寬度、高度、直徑等。
2.2性能指標
產品技術要求的主要性能指標需包括以下適用內容：
2.2.1產品表面質量，包括外觀、表面缺陷和表面粗糙度。
2.2.2產品重要部位尺寸和公差。
2.2.3產品的力學性能，如硬度，強度等。
2.2.4多孔結構形貌，如多孔結構的孔徑、絲徑、孔隙率、平均孔隙截距、孔隙梯度、孔內部連通性、多孔結構的厚度等。
2.2.5滅菌產品的無菌性能。
2.2.6若滅菌使用的方法涉及出現殘留，需對允許的殘留量進行規定，如采用環氧乙烷滅菌的產品的環氧乙烷殘留量的要求。
2.3檢驗方法
產品的檢驗方法需根據技術性能指標設定，檢驗方法需優先采用公認的或已頒布的標準檢驗方法；自建檢驗方法需提供相應的方法學依據及理論基礎，同時保證檢驗方法具有可操作性和可重現性，必要時可附相應圖示進行說明，文本較大的可以附錄形式提供。
2.4附錄
如產品結構圖示復雜，則注冊申請人可以資料性附錄形式提供產品的結構圖示。
3.同一注冊單元內檢驗典型性產品確定原則
同一注冊單元內所檢驗的產品應當能夠代表本注冊單元內其他產品的安全性和有效性，并提供典型性檢驗樣品的確定依據。
4.研究資料
4.1物理和機械性能研究
根據產品適用范圍，結合產品植入部位承力模式、適用的具體產品技術審查指導原則要求，明確植入物各項動、靜態力學性能要求，提供性能驗證報告。并提供性能指標的確定依據和臨床可接受性論證資料。例如，個性化顱骨修復體需要評價抗沖擊性能。
4.2化學/材料表征研究
明確終產品材料的物理和化學性能指標，包括但不限于紅外光譜、玻璃化轉變溫度、熔融溫度、冷卻結晶溫度、黏度、重金屬總量、結晶度、密度等。同時，提供各項性能指標要求的確定依據及可接受性論述。
同時，需關注聚醚醚酮合成工藝可能產生的單體殘留和溶劑殘留，以及生產過程中各種加工助劑的殘留。必要時，依據《醫療器械已知可瀝濾物測定方法驗證及確認注冊技術審查指導原則》對植入物原材料及加工過程引入的可瀝濾物的分析和評價。
4.3生物學特性研究
根據GB/T 16886系列標準要求，結合植入物的物理和化學信息、與人體接觸性質和時間等，對終產品滿足生物學要求進行評價，生物學評價終點通?？赡馨毎拘?、致敏反應、刺激或皮內反應、材料介導的致熱性、急性全身毒性、亞慢性全身毒性、植入反應、遺傳毒性、致癌性。必要時開展生物學試驗。
增材制造聚醚醚酮植入物應重點關注可瀝濾化學物質的存在及毒性的可接受性。
4.4細菌內毒素
需要針對細菌內毒素進行驗證。
4.5清潔、滅菌研究
描述用于保證產品無菌的質量保證體系，明確滅菌工藝（方法和參數）和無菌保證水平（SAL）。增材制造聚醚醚酮植入物的無菌保證水平（SAL）需達到10-6。
4.5.1生產企業滅菌
對于滅菌包裝交付產品，需提供滅菌工藝驗證報告。對于經輻照滅菌的產品，需明確射線種類、輻照劑量及相關的驗證報告（其中具體的劑量確定依據可參照GB 18280系列標準）。對于經環氧乙烷滅菌的產品，需提供滅菌結果確認和過程控制報告（具體可參照GB 18279系列標準）。
需評價滅菌方法（包括不同輻照源）對于產品性能的影響，并提供驗證性能的確定依據、驗證方案及報告以及接受指標的確定依據。
若使用的滅菌方法涉及殘留物，需明確殘留物信息、控制指標及應采取的具體處理方法和條件，論述可接受性并提供研究資料。
4.5.2最終使用者滅菌
對于非滅菌包裝交付產品，需明確非滅菌產品推薦采用的滅菌方法，并提供非滅菌包裝產品推薦滅菌工藝驗證報告。
4.6動物試驗研究
請根據《醫療器械動物試驗研究技術審查指導原則第一部分：決策原則》要求，結合動物試驗“替代、減少和優化”原則及醫療器械風險管理原則判定開展動物試驗的必要性。如需開展動物試驗，請參照《醫療器械動物試驗研究技術審查指導原則第二部分：實驗設計、實施質量保證》進行研究方案設計和實施質量保證工作。具體產品適用情形還可參考相關醫療器械產品技術審查指導原則。
4.7穩定性研究
4.7.1貨架有效期
注冊申請人需參照《無源植入性醫療器械貨架有效期注冊申報資料指導原則》提供產品貨架有效期的驗證資料。
4.7.2運輸穩定性
注冊申請人需提交運輸穩定性驗證資料，證明在規定的運輸條件下，運輸過程中環境條件（例如：震動、振動、溫度和濕度的波動）不會對醫療器械的特性和性能，包括完整性和清潔度，造成不利影響。
（四）臨床評價資料
該產品尚未列入免于進行臨床評價的醫療器械目錄，注冊申請人需按照《醫療器械臨床評價技術指導原則》的要求，根據產品的適用范圍、技術特征、已有臨床數據等情形，選擇恰當的臨床評價路徑，包括同品種醫療器械評價路徑和/或臨床試驗路徑。
（五）產品說明書和標簽樣稿
按照《醫療器械說明書和標簽管理規定》要求編制產品說明書和標簽樣稿。
（六）質量管理體系文件
1.詳述產品的生產工藝和步驟，提供生產工藝流程圖。提交產品生產工藝概述、生產工藝過程中需要進行控制和測試的環節及相關證明性資料。確認關鍵工藝點，并對生產工藝的可控性、穩定性進行確認。
2.明確特殊過程和關鍵工序，提供特殊過程的確認資料以及關鍵工序的驗證資料。對于可能影響終產品性能的內容，如打印工藝，后處理工藝，清洗工藝等，需提供詳細的工藝驗證資料。
3.明確原材料及生產工藝中涉及的各種加工助劑的質量控制標準。
三、參考文獻
[1]《醫療器械監督管理條例》（中華人民共和國國務院令第739號）
[2]《醫療器械注冊與備案管理辦法》（國家市場監督管理總局令第47號）[Z].
[3]《醫療器械生產質量管理規范》(國家食品藥品監督管理總局2014年第64號) [Z].
[4]《醫療器械臨床試驗質量管理規范》（國家食品藥品監督管理總局中華人民共和國國家衛生和計劃生育委員會令第25號）[Z].
[5]《定制式醫療器械監督管理規定（試行）》（國家藥品監督管理局國家衛生健康委2019年第53號）[Z].
[6]《關于公布醫療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》（國家藥監局2021年第121號）[Z].
[7]《無源植入性骨、關節及口腔硬組織個性化增材制造醫療器械注冊技術審查指導原則》（2019年第70號）[Z].
[8]《醫療器械說明書和標簽管理規定》（國家食品藥品監督管理總局令第6號）[Z].
[9]《醫療器械分類規則》（國家食品藥品監督管理總局令第15號）[Z].
[10]《醫療器械通用名稱命名規則》（國家食品藥品監督管理總局令第19號）[Z].
[11]《醫療器械分類目錄》（國家食品藥品監督管理總局公告2017年第104號）[Z].
[12]《醫療器械注冊單元劃分指導原則》（國家食品藥品監督管理總局公告2017年第187號）[Z].
[13]《無源植入性醫療器械產品注冊申報資料指導原則》（食藥監辦械函〔2009〕519號文）[Z].
[14]《無源植入性醫療器械貨架有效期注冊申報資料指導原則（2017年修訂版）》（國家食品藥品監督管理總局通告2017年第75號）[Z].
[15]《個性化匹配骨植入物及工具醫工交互質控審查指導原則》（2020年第62號）[Z].
[16]《定制式個性化骨植入物等效性模型注冊技術審查指導原則》（2020年第48號）[Z].
[17]《骨科金屬植入物有限元分析資料注冊技術審查指導原則》（2020年第48號）[Z].
[18]《醫療器械動物試驗研究注冊審查指導原則第一部分：決策原則（2021年修訂版）》（國家藥監局2021年第75號通告）[Z].
[19]《醫療器械動物實驗研究注冊審查指導原則第二部分：試驗設計、實施質量保證》（國家藥監局2021年第75號通告）[Z].
[20]《醫療器械臨床評價技術指導原則》（2021年第73號）[Z].
[21]《決策是否開展醫療器械臨床試驗技術指導原則》（2021年第73號）[Z].
[22]《醫療器械臨床評價等同性論證技術指導原則》（2021年第73號）[Z].
[23]《醫療器械注冊申報臨床評價報告技術指導原則》（2021年第73號）[Z].
[24] GB/T 12417.1-2008《無源外科植入物骨接合與關節置換植入物第1部分：骨接合植入物特殊要求》[S].
[25] GB/T 35351-2017《增材制造術語》[S].
[26] GB/T 39329-2020《增材制造測試方法標準測試件精度檢驗》[S].
[27] YY/T 0640-2016《無源外科植入物通用要求》[S].
[28]YY/T 0660-2008《外科植入物用聚醚醚酮（PEEK）聚合物的標準規范》[S].
[29]ISO F2026-17 Standard Specification for Polyetheretherketone (PEEK) Polymers for Surgical Implant Applications[S].
[30]YY/T 1707-2020 《外科植入物植入醫療器械用聚醚醚酮聚合物及其復合物的差式掃描量熱法》[S].
[31]GB/T 1033.1-2008《塑料非泡沫塑料密度的測定第1部分：浸漬法、液體比重瓶法和滴定法》[S].
[32]ISO 19227-2018 Implants for surgery—Cleanliness of orthopedic implants—General requirement[S].
附錄：增材制造聚醚醚酮植入物風險管理資料要求